Chronische Nierenerkrankung

Chronische Nierenerkrankung

Proteine sind für die Struktur und Signalübertragung in lebenden Organismen und in jedem Organ verantwortlich. Ausgehend von dieser Überlegung erscheint es nur logisch, proteomische Veränderungen im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) zu untersuchen, mit dem Ziel, molekulare Veränderungen zu identifizieren, die mit dem Beginn und Fortschreiten der CKD in Zusammenhang stehen, mit der molekularen Pathophysiologie in Verbindung gebracht werden können und als geeignetere Biomarker oder sogar als therapeutische Ziele dienen könnten. Abbildung 1 veranschaulicht dieses Konzept, wie eine frühe Diagnose und/oder Prognose von Krankheiten auf der Grundlage von proteomischen Veränderungen, die mit der Pathologie verbunden sind, die Chancen auf bessere Ergebnisse für Patienten verbessert.

Abbildung 1: Eine frühzeitige Diagnose und/oder Prognose von Krankheiten verbessert die Aussichten auf eine bessere Prognose für den Patienten. Die Einleitung molekularer Prozesse, die zu (chronischen) Krankheiten führen, kann anhand von molekularen Veränderungen mithilfe proteomischer Technologien erkannt werden, bevor es zu fortgeschrittenen Organschäden kommt. Dies könnte ein früheres Eingreifen ermöglichen, wenn Medikamente am wirksamsten sind (Stepczynska et al.).

Diagnose und Prognose von CKD

Der auf Harnpeptiden basierende Klassifikator CKD273 ist ein allgemeiner Klassifikator für die Diagnose aller CKD-Typen. Er wurde 2010 von Good et al. entwickelt [1]. Ziel war es, Biomarker zu identifizieren, die allgemein mit CKD in Zusammenhang stehen, und eine frühzeitige Erkennung molekularer Veränderungen zu ermöglichen, die die Entwicklung oder das Fortschreiten von CKD vorhersagen. In der oben genannten Studie wurden 273 Harnpeptide identifiziert, die sich zwischen CKD und gesunden Kontrollpersonen signifikant unterschieden. Die erste Validierung des CKD273 anhand von 144 Proben ergab eine Sensitivität von 85 % und eine Spezifität von 100 % mit einem Bereich unter der Kurve (AUC) von 0,96 für die Diagnose von CKD. Um einen Mehrwert im Patientenmanagement zu etablieren, wurde CKD273 in mehreren Studien [2-14] bewertet. Eine grafische Darstellung der bisher veröffentlichten Studien mit CKD273 ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Grafische Verteilung der Studien, die die Leistung des CKD273-Klassifikators bei der Diagnose und Prognose von CKD je nach Krankheitsstadium bewerten (modifiziert von Critselis et al.).

Eigenschaften des CKD273-Klassifikators:

  • wurde in unabhängigen multizentrischen Kohorten validiert [1,7,13] (Abbildung 3A)
  • wird in Längsschnittkohorten validiert [12,14]
  • zeigt bessere Ergebnisse als derzeit verwendete Biomarker [10,12,14] (Abbildung 3B)
  • kann Endpunkte einer CKD vorhersagen [3,10,11]
  • ist hinsichtlich Stabilität, Intra- und Interferenzpräzision, Reproduzierbarkeit und Interferenz validiert [1,15]
  • zeigt Behandlungseffekte [2,5,6] (Abbildung 3C)
  • wird in einer interventionellen Studie verwendet (PRIORITY) [16,17] (Abbildung 3D)
  • ist mit Mortalität verbunden [18]
  • erreicht hohe Evidenzgrade [19]
  • zeigt eine Kosteneffizienz im Vergleich zur Albuminausscheidung im Urin [20] (Abbildung 3E)
  • wird für Pilotstudien mit Pharmaunternehmen eingesetzt
  • erhielt „Unterstützungsschreiben“ von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA)

Abbildung 3: Die CKD273-Highlights. A. Die Validierung von CKD273 in neun unabhängigen Kohorten ergab eine durchgängig hohe diagnostische Genauigkeit mit einer Fläche unter der Kurve über (AUC) 0,95 (Siwy et al.). B. Vergleich von CKD273 mit klinischen Parametern mit signifikant höherer AUC für den CKD273-Klassifikator (AUC = 0,82, schwarze Linie) als für Albuminurie (AUC = 0,76, rote Linie) bei Patienten mit schnell fortschreitender CKD (Abnahme der eGFR-Steigung von > −5 % pro Jahr). C. Die Klassifizierungsergebnisse von Patienten mit Mikroalbuminurie vor (Besuch 2) und nach zwei Jahren (Besuch 9) Behandlung mit 200 mg Irbesartan mit signifikantem (p = 0,024) Rückgang der Klassifizierungswerte nach der Irbesartan-Behandlung, was auf eine Verbesserung der Nierenphysiologie hinweist (Andersen et al.). D. Interventionelle Studie, in der CKD273 zur Patientenstratifizierung verwendet wird und Teilnehmer mit einem CKD273-Hochrisikoscore in die randomisierte Interventionsstudie mit aktivem Medikament oder Placebo zusätzlich zur Standardbehandlung aufgenommen werden. E. Einweg-Sensitivitätsanalysen für die Kosteneffektivität aus einer europäischen Perspektive des Screenings von Typ-2-Diabetes-Patienten mittels CKD273 im Vergleich zum jährlichen Screening mit UAE über einen Zeitraum von 40 Jahren, die darauf hinweisen, dass mit zunehmender Wahrscheinlichkeit einer jährlichen CKD-Progression das CKD273-Screening mit einem größeren Gewinn an QALYs bei diabetischen Patienten verbunden war (Critselis et al.).

Nichtinvasive Unterscheidung verschiedener CKD-Typen

Derzeit ist unsere CE-MS-Technologie in der Lage, mithilfe des CKD273-Klassifikators über 80 % aller CKDs zu erkennen:

  • Diabetische Nephropathie (DN)
  • Fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS)
  • IgA-Nephropathie (IgAN)
  • Minimal-Change-Krankheit (MCD)
  • Vaskulitis
  • Lupus Nephritis (LN)
  • Membranöse Nephropathie (MN)


Darüber hinaus konnte durch die Proteomanalyse des Urins zwischen verschiedenen CKD-Typen klar unterschieden werden. Wir konnten auch spezifische Peptidklassifikatoren für den Urin definieren19, die mehrere Peptide zusammensetzen, die für einen einzigen CKD-Typ spezifisch sind. Diese Klassifikatoren ermöglichen eine Differentialdiagnose bestimmter CKD-Typen (Abbildung 4). Sie können auch als hervorragende Grundlage für die Beurteilung der verschiedenen CKD-Typen dienen, um die molekulare Pathophysiologie zu verstehen und die am besten geeigneten therapeutischen Ziele zu identifizieren. Im Gegensatz zur Nierenbiopsie bietet die Proteomanalyse des Urins die Möglichkeit, früh im Krankheitsverlauf durchgeführt zu werden, wenn der Nutzen des Eingriffs optimal ist, und sie kann ohne Risiko für den Patienten wiederholt werden und kann daher zur Überwachung des Krankheitsverlaufs und/oder der Behandlungsreaktion verwendet werden.

Abbildung 4: Die Unterscheidung der einzelnen CKD-Typen von allen anderen CKD-Typen anhand von 474 Proben ergab eine hohe Genauigkeit mit AUC-Werten ≥ 0,77 (Siwy et al.).


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REFERENZEN:

  1. Good DM et al. Mol Cell Proteomics 2010; 9: 2424-2437
  2. Andersen S et al. BMC Nephrol. 2010; 11: 29
  3. Argiles A et al. PLoS One 2013; 8: e62837
  4. Gu YM et al. Nephrology Dialysis Transplantation 2014; 29: 2260-2268
  5. Lindhardt M et al. Nephrol Dial Transplant. 2016; 32(11): 1866-1873
  6. Lindhardt M et al. Nephrol Dial Transplant. 2018; 33(2): 296-303
  7. Molin L et al. J Proteomics 2012; 75: 5888-5897
  8. Ovrehus MA et al. Clin Proteomics 2015; 12(1): 21
  9. Pontillo C et al. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32(9): 1510-1516
  10. Pontillo C et al. Kidney Int Rep. 2017; 2(6): 1066-1075
  11. Roscioni SS et al. Diabetologia 2012; 56: 259-267
  12. Schanstra JP et al. J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 1999-2010
  13. Siwy J et al. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29: 1563-1570
  14. Zürbig P et al. Diabetes 2012; 61: 3304-3313
  15. Mischak H et al. Clin Biochem 2013; 46: 432-443
  16. Lindhardt M et al. BMJ Open 2016; 6: e010310
  17. Tofte N et al. Diabet Med. 2018; 35(10): 1375-1382
  18. Currie GE et al. Cardiovasc Diabetol. 2018; 17(1): 50
  19. Critselis E et al. Nephrol Dial Transplant. 2014; 31: 249-254
  20. Critselis E et al. Nephrol Dial Transplant 2018; 33(3): 441-449
  21. Siwy J et al. Nephrol Dial Transplant 2017; 33(12): 2079-2089
  22. Rodríguez-Ortiz ME et al. Sci Rep. 2018;8(1): 15940
  23. Zürbig P et al. Diabetes Care. 2019;42(1): e4-e5
  24. Verbeke F et al. Nephrol Dial Transplant. 2021;36(5): 811-818
  25. Tofte N et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(4): 301-312
  26. Rudnicki M et al. Nephrol Dial Transplant. 2021;37(1): 42-52
  27. Catanese L et al. Proteomes. 2021;9(3): 32
  28. Mavrogeorgis E et al. Toxins (Basel) 2021;14(1): 10
  29. Peters B et al. Nephrol Dial Transplant 2023;38(12): 2826-2834
  30. Mavrogeorgis E et al. Nephrol Dial Transplant 2024;39(3): 453-462
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Die polyzystische Nierenerkrankung (PKD) ist eine Erbkrankheit, die durch Zystenbildung und -vergrößerung vorwiegend in der Niere gekennzeichnet ist. PKD kann die Nierenfunktion beeinträchtigen und schließlich zu Nierenversagen führen (Abbildung 1).

Abbildung 1: Fortschreiten der Nierenerkrankung bei autosomal-rezessiver Nierenerkrankung (ADPKD).


Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die am weitesten verbreitete erbliche Nierenerkrankung mit einer Inzidenz zwischen 1:400 und 1:1000 Lebendgeburten. 2 und macht 7 bis 10 % aller Patienten aus, die eine Nierenersatztherapie benötigen. Deshalb ist eine frühe und hochpräzise Diagnose erforderlich. Die Diagnose von ADPKD basiert üblicherweise auf der Beobachtung von Nierenzysten per Ultraschall bei Patienten mit positiver Familienanamnese für ADPKD. Die Ultraschallbildgebung ist bei Kindern und jungen Erwachsenen unter 30 Jahren jedoch nur begrenzt sensitiv. Außerdem wird die molekulare Diagnose durch genetische Tests durch die genetische Komplexität von ADPKD erschwert und nur 65 % der ADPKD-Patienten weisen definitive pathogene (d. h. trunkierende) Mutationen auf. Andererseits ist eine Biopsie bei menschlichen ADPKD-Patienten mit erhaltener Nierenfunktion kontraindiziert, da Nierengewebe nur selten verfügbar ist. Die proteomische Analyse des Urins bietet eine nicht-invasive Möglichkeit, Änderungen in der Expression und Verarbeitung mehrerer Proteine gleichzeitig zu erkennen. Der auf Urinpeptiden basierende Klassifikator weist eine hohe diagnostische Genauigkeit (Abbildung 2A) und auch eine Korrelation (Abbildung 2B) mit dem höhenkorrigierten Gesamtnierenvolumen (htTKV)1;2 auf, das als bester prognostischer Marker bei ADPKD gilt. Die genaue Bestimmung des htTKV ist jedoch zeitaufwändig, erfordert quantitative Bildgebungsalgorithmen und ist nicht allgemein zugänglich. Darüber hinaus erfordert die Überwachung der Reaktion auf die Therapie mittels TKV relativ lange Nachbeobachtungszeiten, um eine genaue Bestimmung der TKV-Veränderungen im Laufe der Zeit zu ermöglichen.

Figur 2: Harnpeptide bei ADPKD. A. Diagnostische Genauigkeit des auf Harnpeptiden basierenden Klassifikators für ADPKD-Patienten und gesunde Kontrollpersonen mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) von 0,95. B. Die Korrelationsanalyse des Harnpeptidklassifikators mit hohem angepasstem Gesamtnierenvolumen (TKV) ergab R=0,59 (Kistler et al.).


Darüber hinaus sagen peptidomische Biomarker im Urin auf der Grundlage einer einzigen Urinprobe zuverlässig das Fortschreiten einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) bei ADPKD-Patienten voraus 3. Der auf Peptiden im Urin basierende Klassifikator ermöglicht die Stratifizierung von ADPKD-Patienten entsprechend ihrem Risiko, innerhalb der nächsten 10 bis 13 Jahre an ESRD zu erkranken (Abbildung 3).

Figur 3: Receiver-Operating-Characteristic-(ROC-)Kurven des auf Biomarkern basierenden Prognosemodells zur Unterscheidung von Patienten, bei denen während der Nachbeobachtung eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) auftritt, und Patienten mit stabiler Erkrankung in (A) der Entwicklungskohorte, bestehend aus 21 ESRD-Patienten und 39 Kontrollen, die nach vollständiger Kreuzvalidierung zur Generierung des Modells verwendet wurden, und (B) der Validierungskohorte, bestehend aus 7 ESRD-Patienten und 14 Kontrollen (Pejchinovski et al.).



REFERENZEN:

  1. Kistler AD et al. Kidney Int 2009; 76: 89-96
  2. Kistler AD et al. PLoS One 2013; 8: e53016
  3. Pejchinovski M et al. Nephrology Dialysis Transplantation 2016; 31: 22
  4. Liu Y et al. Sci Rep. 2018; 8(1): 5584 
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