Prostatakrebs

Prostatakrebs (PCa) ist die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung bei Männern. Weltweit gibt es etwa 1,5 Millionen Neuerkrankungen [1]. Obwohl diese bösartige Erkrankung bei etwa einem von fünf Männern im Laufe ihres Lebens diagnostiziert wird, überleben 78 % ein PCa 10 Jahre und länger.

Die Diagnose eines PCa wird bestätigt durch den histopathologischen Nachweis des Tumors in Prostatabiopsien, nach einem positiven Ergebnis der digitalen rektalen Untersuchung (DRE) oder nach erhöhten PSA-Werten und in jüngerer Zeit nach einem positiven oder verdächtigen Ergebnis der multiparametrischen Magnetresonanztomographie (mpMRI) [2].

Abbildung 1: Die Diagnose von Prostatakrebs basiert auf invasiven Biopsien.

Zahlreiche Faktoren, die nicht mit Prostatakrebs in Zusammenhang stehen, können den PSA-Spiegel im Blut beeinflussen (Entzündung, Infektion, Vorhandensein einer benignen Prostatahyperplasie/BPH usw.). Daher hat sich der PSA-Test als nicht genau genug erwiesen (da die Spezifität sehr gering ist). Das bedeutet, dass es viele falsch positive Ergebnisse gibt, wobei bei nur weniger als der Hälfte (~40 %) aller Patienten mit erhöhten PSA-Serumspiegeln (≥4 ng/ml) nach der Biopsie ein PCa positiv bestätigt wurde [3].

Gleichzeitig führte die Einführung von PSA-Tests und Multikernbiopsien zu einer vermehrten Entdeckung von langsam wachsenden PCa, die ohne Behandlung wahrscheinlich nicht fortschreiten würden (Niedrigrisiko-Erkrankung). Die Unsicherheit bei der richtigen Beurteilung von PCa führte zu einer Überbehandlung der Patienten. Dies stellt aufgrund der Nebenwirkungen und der damit verbundenen hohen Behandlungskosten eine erhebliche soziale und wirtschaftliche Belastung für Patienten und Leistungsempfänger dar.

Abbildung 2: Bei langsam wachsendem PCa ist ein Fortschreiten ohne Behandlung unwahrscheinlich (Geringrisikoerkrankung). Die Auswahl von Patienten für eine aktive Überwachung hilft, eine Überbehandlung zu vermeiden.

Die aktive Überwachung ist derzeit eine gültige Alternative zur sofortigen Therapie und Überbehandlung von Patienten mit einem geringen Krankheitsrisiko. Aktive Überwachung bedeutet eine Intervention nur bei Patienten mit lokalem Tumorwachstum.

Eine bessere Anleitung invasiver Biopsien durch nichtinvasive Mittel ist daher erforderlich, um Überdiagnosen und Überbehandlungen zu reduzieren [4,5,6,7] und Patienten während der aktiven Überwachung zu leiten.

Proteomanalyse im Urin: Der CE-MS-basierte PCU-Test

Mosaiques verwendet zur nichtinvasiven Diagnose von Prostatakrebs eine Urinprofilierung mittels Kapillarelektrophorese online in Verbindung mit Massenspektrometrie (CE-MS), um unnötige Biopsien und Überbehandlungen der Patienten sowie die damit verbundenen Kosten zu reduzieren. Die Urinproteomprofilierung von Patienten mit Prostatakrebs und gutartigen Erkrankungen (benigne Prostatahyperplasie – BPH) ermöglicht die Identifizierung spezifischer proteomischer Biomarker, die in einem diagnostischen Test (PCU -Prostate-Check-Up- Test) kombiniert werden, um eine effiziente Prostatakrebserkennung zu ermöglichen.

Abbildung 3: 3D-Diagramm der spezifischen Peptidsignaturen bei PCa-Patienten (rechtes Feld) und der gleichen Signatur bei Männern ohne PCa.

Der PCU-Test ermittelt gleichzeitig 181 Peptid-Biomarker, die auf PCa hinweisen [8]. Die diagnostische Genauigkeit des PCa-Proteomtests wurde an insgesamt über 900 Patienten entwickelt und validiert [8]. Die Sensitivität des PCU-Tests liegt bei 93 % (87–96; 95 % KI) und die Spezifität bei 69 % (63–74; 95 % KI), während der negative Vorhersagewert (NPV) auf 93,7 % geschätzt wurde [8].

Empfehlung für Patienten

Der PCU-Test wird Patienten mit verdächtigen Ergebnissen der PSA- und/oder digitalen rektalen Untersuchung vor einer geplanten Biopsie empfohlen. Der Test ermöglicht es, Patienten mit einem positiven PSA-Test, die eine hohe Wahrscheinlichkeit für PCa haben, von Patienten zu unterscheiden, die kein PCa haben. Ein positives Testergebnis gibt einen klareren Hinweis auf eine Biopsie als ein PSA-Test allein; aufgrund des hohen negativen prädiktiven Wertes von >90 % ist bei Patienten mit negativem Testergebnis eine Biopsie jedoch nicht angezeigt.

Abbildung 4: Zur Korrektur falsch positiver PSA-Ergebnisse wird der PCU-Test empfohlen.

Vorteile der Verwendung des PCU-Tests

Die hohe diagnostische Genauigkeit des PCU-Tests ermöglicht die Korrektur falsch positiver Ergebnisse des PSA-Tests und kann dazu beitragen, die Anzahl schmerzhafter und unnötiger Biopsien sowie damit verbundener Nebenwirkungen (z. B. Blutungen, Schmerzen, Probleme beim Wasserlassen) kontinuierlich zu reduzieren. Darüber hinaus ist die schwere Angst bei Männern und ihren Familien im Zusammenhang mit falsch positiven Ergebnissen des PSA-Tests ein unangenehmer medizinischer Zustand und kann durch die Anwendung des Tests minimiert werden.

PCU-Test ist nicht invasiv und die Probenentnahme ist mit keinem Risiko verbunden. Die Vorteile dieses Tests werden durch eine Entscheidungskurvenanalyse weiter untermauert, die einen hohen Nettonutzen hinsichtlich der Reduzierung von Biopsien durch die Anwendung des PCU-Tests zeigt, insbesondere im unteren Bereich der Risikoschwellen (<50%), verglichen mit klinischen Variablen wie PSA, PSA-Dichte und der European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) [8].

Proteomanalyse im Urin: Der CE-MS-basierte PSM-Test

Etwa 45 % der Patienten, bei denen Prostatakrebs erstmals diagnostiziert wird, haben nur eine langsam wachsende Form des Krebses. Hier wird eine aktive Überwachung eingesetzt, damit nur Patienten mit aggressivem Prostatakrebs behandelt werden können. Mit dem Protexam PSM-Test kann aggressiver Prostatakrebs in einem frühen Stadium erkannt werden.

Das proteomische Profiling im Urin von Patienten mit indolentem Prostatakrebs und Patienten mit aggressiven Formen ermöglicht die Identifizierung spezifischer proteomischer Biomarker, die in einem diagnostischen Test kombiniert werden.(PSM-Test (Prostate Status Monitoring)) um eine effiziente Erkennung von aggressivem Prostatakrebs zu ermöglichen.

Abbildung 5: 3D-Diagramm der spezifischen Peptidsignaturen bei Patienten mit indolentem (nicht signifikantem) PCa (linkes Feld) und die gleiche Signatur bei Männern mit aggressivem (signifikantem) PCa.

Der PSM-Test ermittelt gleichzeitig 19 Peptidbiomarker, die auf PCa9-10 hinweisen. Die diagnostische Genauigkeit des PSM-Protexamtests wurde bei insgesamt über 900 Patienten entwickelt und validiert10. Die Sensitivität des PSM-Tests liegt bei 90 % und der negative prädiktive Wert (NPV) wurde auf 91,8 % geschätzt [10].

Empfehlung für Patienten

Der PSM-Test wird für Patienten empfohlen, bei denen ursprünglich ein PCa festgestellt wurde, um zwischen aggressivem PCa und Patienten mit AS zu unterscheiden und den Verlauf zu überwachen.

Vorteile des PCU-Tests

Die hohe diagnostische Genauigkeit des PSM-Tests ermöglicht eine genaue Vorhersage aggressiven PCa und kann dazu beitragen, die Anzahl schmerzhafter und unnötiger Biopsien sowie damit verbundener Nebenwirkungen (z. B. Blutungen, Schmerzen, Probleme beim Wasserlassen) kontinuierlich zu reduzieren.

REFERENZEN:

1. Sung H., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA A Cancer J. Clin. 2021;71:209–249.
2. Mottet N., et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer-2020 Update. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur. Urol. 2021;79:243–262.
3. Guichard G., et al. Extended 21-sample needle biopsy protocol for diagnosis of prostate cancer in 1000 consecutive patients. Eur. Urol. 2007;52:430–435.
4. Roobol M.J., et al. Screening for prostate cancer: Results of the Rotterdam section of the European randomized study of screening for prostate cancer. Eur. Urol. 2013;64:530–539.
5. Arnold M., et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur. J. Cancer. 2015;51:1164–1187.
6. Center M.M., et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. Eur. Urol. 2012;61:1079–1092.
7. Haas G.P., et al. The worldwide epidemiology of prostate cancer: Perspectives from autopsy studies. Can. J. Urol. 2008;15:3866–3871. 
8. Frantzi M., et al. Mass Spectrometry-Based Biomarkers to Detect Prostate Cancer: A Multicentric Study Based on Non-Invasive Urine Collection without Prior Digital Rectal Examination. Cancers. 2023 Feb 11;15(4):1166.
9. Frantzi M, Gomez Gomez E, Blanca Pedregosa A, Valero Rosa J, Latosinska A, Culig Z, Merseburger AS, Luque RM, Requena Tapia MJ, Mischak H, Carrasco Valiente J. CE-MS-based urinary biomarkers to distinguish non-significant from significant prostate cancer. Br J Cancer. 2019 Jun;120(12):1120-1128.
10. Frantzi M, Heidegger I, Roesch MC, Gomez-Gomez E, Steiner E, Vlahou A, Mullen W, Guler I, Merseburger AS, Mischak H, Culig Z. Validation of diagnostic nomograms based on CE-MS urinary biomarkers to detect clinically significant prostate cancer. World J Urol. 2022 Sep;40(9):2195-2203.