Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD)

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) ist die einzige kurative Behandlung für erwachsene Patienten mit akuter Leukämie mit hohem Risiko oder schweren hämatopoetischen Versagenssyndromen. Das Gesamtüberleben liegt bei Leukämiepatienten je nach Grunderkrankung, Stadium, Konditionierungsschemata und Risikogruppen im Bereich von 25 bis 85 %. Allo-HSCT ist jedoch immer noch mit schwerwiegenden Komplikationen verbunden, wie z. B. einer schweren akuten oder später chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) und Infektionen.

Akute GvHD (aGvHD)

Abhängig von der Art der Transplantation, dem Alter des Patienten, der immunsuppressiven Prophylaxe und der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung entwickeln 35-85 % der transplantierten Patienten eine AV-Rezidiv-Erkrankung. Die Erstlinientherapie der AV-Rezidiv-Erkrankung besteht aus Steroiden, die bei Patienten mit AV-Rezidiv-Grad I oder II zu einer Ansprechrate von etwa 70 % führt, ohne dass die Mortalität signifikant erhöht ist. Im Gegensatz dazu besteht bei Patienten mit AV-Rezidiv-Grad III oder IV aufgrund der durch die AV-Rezidiv-Erkrankung verursachten Organfunktionsstörung oder begleitenden Infektionen ein Mortalitätsrisiko von etwa 80-90 %.

Die Differentialdiagnose einer AV-Hemmung gegenüber behandlungsbedingten Toxizitäten kann schwierig sein und wird hauptsächlich auf der Grundlage klinischer Symptome und Biopsien gestellt. Daher wird dringend eine Methode benötigt, um den frühen Beginn einer akuten GvHD zu diagnostizieren und Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko einer schweren GvHD besteht, und zwar auf eine vom Beobachtenden unabhängige und unvoreingenommene Art und Weise.

CE-MS wird seit 2003 zur Identifizierung von Biomarkern für die Früherkennung von aGvHD bei Patienten eingesetzt, die sich einer allo-HSCT unterziehen. Mosaiques verwendete diese Biomarker, um einen aGvHD-spezifischen Klassifikator zu entwickeln, aGvHD_MS17 genannt, der es ermöglicht Patienten mit schwerer AV-Hyperinfektion von Patienten zu unterscheiden, die nie eine AV-Hyperinfektion entwickeln, sowie von Patienten mit leichter oder mittelschwerer AV-Hyperinfektion.

Kürzlich wurde der prädiktive Wert von aGvHD_MS17 in zwei großen prospektiven Studien untersucht. Die erste Studie wurde mit dem Ziel durchgeführt, schwere aGvHD 21 Tage vor ihren klinischen Anzeichen zu erkennen. Die Ergebnisse wurden 2014 in der Fachzeitschrift Leukemia veröffentlicht. An dieser Studie nahmen 463 Leukämiepatienten nach Stammzelltransplantation zwischen 2005 und 2010 teil, die in fünf deutschen Transplantationszentren aufgenommen wurden. Es handelt sich um die größte Studie in der Proteomik, in der klinischen Patientenbeurteilung eingesetzt wurde. In dieser Studie wurde festgestellt, dass aGvHD_MS17 die Diagnose einer schweren aGvHD mit einer Sensitivität und Spezifität von 72,6 % bzw. 78,6 % für sich allein und 82,4 % bzw. 77,3 % in Kombination mit relevanten demografischen und medizinischen Patientenvariablen ermöglichte.

Im Jahr 2008 wurde eine zweite multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie gestartet, um die Anwendbarkeit von aGvHD_MS17 in der Klinik als Instrument zur Vorhersage schwerer aGvHD und zur Einleitung einer präventiven Steroidtherapie (Studienregistrierung: ISRCTN03911524). Elf deutsche Transplantationszentren beteiligten sich an dieser Studie mit 267 Patienten, von denen 92 nach der Positivität von aGvHD-MS17 entweder das Steroid Prednisolon oder ein Placebo zu erhalten.

Wie auf der ASH-Tagung im Dezember 2017 berichtet, ist die prospektive und verblindete Bewertung von aGvHD_MS17 in der Pre-GvHD-Studie ergab, dass der erste Analysezeitpunkt (Tag +7; Bereich: 2-17) mit einer Sensitivität von 87 % und einer Spezifität von 81 % am genauesten bei der Vorhersage von aGvHD-Grad II oder höher war. Eine hohe Sensitivität und Spezifität wurde auch an den Analysezeitpunkten Tag +14 und Tag +21 beobachtet, aber das Muster verlor seinen Vorhersagewert an Tag +28. Patienten mit positiven Proben für aGvHD_MS17 zu den frühen Zeitpunkten hatten ein 21-fach höheres Risiko, eine aGvHD Grad II oder höher zu entwickeln, verglichen mit Patienten mit negativen Proben. Störfaktoren für eine genaue Diagnose einer aGvHD Grad II oder höher zu den späteren Zeitpunkten sind die Konditionierung gemäß RIC-Protokollen und der frühe Tod nach Stammzelltransplantation.

Beide großen prospektiven Multicenterstudien belegen somit deutlich die hohe Vorhersagekraft, den klinischen Nutzen und die Anwendbarkeit dieses neuen diagnostischen Instruments in der Posttransplantationsüberwachung von Leukämiepatienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

REFERENZEN:

1. Weissinger EM et al. Ann Hematol 2006; 85(4): 205-211.
2. Weissinger EM et al. Blood 2007; 109(12): 5511-5519.
3. Weissinger EM et al. Leukemia 2014; 28(4): 842-52.
4. Weissinger EM et al. Leukämie. 2021; 35(6): 1763-1772.

Chronische GvHD (cGvHD)

Chronische GvHD (cGvHD), die langwierige Form der GvHD, tritt bei 35–50 % der Patienten nach einer Stammzelltransplantation auf, beeinträchtigt ihre Lebensqualität und führt selbst Jahre nach der Transplantation aufgrund entzündungs- und fibrosebedingter Organschäden zu erhöhter Morbidität und Mortalität.

Derzeit basiert die Diagnose einer cGvHD auf klinischen Merkmalen und histologischen Untersuchungen der betroffenen Gewebe und kann daher nur zu einem Zeitpunkt gestellt werden, an dem sich die klinischen Manifestationen der Krankheit bereits entwickelt haben.

Mosaiques hat ein proteomisches Peptidmarkermuster zur Frühdiagnose der cGvHD entwickelt, um sie von der akuten GvHD zu unterscheiden und ihren Beginn und Schweregrad vorherzusagen, der cGvHD_MS14 Klassifikator. Der Klassifikator wurde über einen Zeitraum von 9 Jahren an 422 Patienten in vier deutschen Transplantationszentren prospektiv evaluiert. Die prospektive und verblindete Auswertung ergab die korrekte Klassifizierung von Patienten, die eine cGvHD entwickelten, mit einer Sensitivität von 92,5 % und einer Spezifität von 75,3 %. Eine akute GvHD vor Tag 100 wird von cGvHD-MS14 und seine Klassifikationsfaktoren korrelieren mit dem Schweregrad der cGvHD gemäß der begrenzten und umfangreichen cGvHD-Nomenklatur von Seattle.

Proteomisches Monitoring im Urin durch cGvHD_MS14 führt die erste unvoreingenommene, prüferunabhängige Diagnosestrategie für mittelschwere und schwere cGvHD ein und soll die Sicherheit und Durchführbarkeit klinischer Studien für cGvHD verbessern.

REFERENZEN:

1. Weissinger EM et al. Leukemia 2017; 31(3): 654-662.
2. Weissinger EM et al. Expert Rev Proteomics 2020; 17(3): 201-206.